La manikomycine est un depsipeptide naturel, le premier agent antibactérien connu à cibler le site E de la grande sous-unité ribosomale (les ribosomes synthétisent les protéines à partir de l'ARNm). Comme elle n'est pas affectée par les mécanismes de résistance présents chez les souches bactériennes cliniques, elle offre une nouvelle structure chimique pour le développement d'antibiotiques. 

« Ce nouveau composé a démontré une efficacité précoce contre des agents pathogènes prioritaires, notamment Salmonella, E. coli et Klebsiella », a indiqué Gerry Wright, titulaire d'un doctorat et professeur de biochimie et de sciences biomédicales à l'université McMaster, a dirigé l'équipe de recherche à Medscape News Canada. 

« Il existe de nombreux antibiotiques qui se lient à d’autres sites, comme les tétracyclines, par exemple, qui se lient au site A. En conséquence, une résistance se développe au niveau de ces sites. Au cours de l'histoire de la médecine, nous n'avons exercé absolument aucune pression sélective sur cette cible particulière, de sorte que les bactéries ne disposent d'aucun mécanisme de résistance existant à la manikomycine. » 

Un mécanisme d'action unique

Comme elle se lie au site E de la grande sous-unité du ribosome bactérien, la manikomycine empêche l'entrée de l'extrémité 3′ de l'ARNt dans le site E, entravant ainsi l'étape de translocation de la synthèse protéique d'une manière spécifique au contexte séquentiel. 

Elle a été mise au point grâce à une méthode de fractionnement améliorée qui permet d'enrichir des produits mineurs auparavant négligés. En fractionnant des extraits de produits naturels issus de bactéries du sol, les chercheurs ont découvert que Streptomyces rimosus (la source de l'antibiotique oxytétracycline) produit un antibiotique depsipeptidique cyclique. 

Manpreet Kaur, chercheuse postdoctorale au sein du laboratoire de Gerry Wright et première auteure de l'étude, a souligné que le fait de trouver un nouveau candidat-médicament viable de cette manière ouvrait de nouvelles perspectives pour la découverte d'antibiotiques. « Il y a sans doute encore beaucoup à découvrir grâce au fractionnement. Le fait de réexaminer les extraits de bactéries même bien étudiées comme le Streptomyces pourrait mener à des découvertes similaires à l'avenir », a-t-elle indiqué dans un communiqué.

La manikomycine-A a montré une tolérance aiguë acceptable chez la souris à des doses allant jusqu'à 220 mg/kg par jour. Cependant, aucune efficacité n'a été observée dans les premiers modèles d'infection chez la souris, ce qui a conduit à une évaluation pharmacocinétique approfondie. La pharmacocinétique in vitro a montré une excellente stabilité dans le plasma de souris et d'humains, mais les résultats suggèrent que la concentration plasmatique maximale est insuffisante. Les études de suivi se concentreront sur l'amélioration des propriétés pharmacologiques du composé. 

Augmentation de la prévalence de la résistance aux antibiotiques

La mise au point d'un nouvel antibiotique pour lutter contre les bactéries résistantes aux médicaments revêt une importance particulière, compte tenu de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques. Une étude de 2024 publiée par The Lancet et le projet Global Research on Antimicrobial Resistance a révélé que la résistance aux antimicrobiens était directement responsable d'environ 1,14 million de décès par an dans le monde. 

« Tous ceux qui exercent la médecine clinique sont conscients de ce phénomène, car nous le voyons empiéter sur la prise en charge de nos patients, ce qui peut s’avérer très difficile », a souligné le Dr Isaac Bogoch, spécialiste des maladies infectieuses à l’Hôpital général de Toronto, à Medscape News Canada. 

« Si c’est un problème au Canada, il est bien plus grave dans d’autres régions du monde. Le nombre d’infections augmente, mais les options thérapeutiques disponibles sont de moins en moins nombreuses. » La résistance aux antimicrobiens peut retarder la mise en place d’un traitement antibiotique approprié, augmentant ainsi la morbidité et la mortalité. 

« Ces recherches précliniques sont extrêmement importantes », a poursuivi Isaac Bogoch. « C'est une avancée prometteuse, car nous avons besoin que de nouvelles classes d'antibiotiques sortent du pipeline, et la plupart des médicaments en cours de développement ne parviendront pas à passer la phase 3 des essais cliniques et ne seront pas commercialisables. Si l'on dispose d'un éventail varié de médicaments capables de lutter contre la menace croissante de la résistance aux antimicrobiens, c'est un moyen extrêmement important de faire face à ce problème grandissant. Cependant, le problème évident est que nous devons réduire notre consommation d'antibiotiques. Nous utilisons de manière inappropriée une ressource très précieuse. »

« Environ 70 % de la consommation d’antimicrobiens concerne les secteurs de la santé animale, de l’élevage, de l’agriculture et de l’aquaculture, et c’est là que

se développe une grande partie de la résistance aux antimicrobiens », a rapporté gerry Wright. « Nous savons que la santé humaine, la santé animale et la santé environnementale sont étroitement liées. Lorsque cette résistance apparaît dans les secteurs de la santé animale ou environnementale, elle se propage bien sûr au secteur humain. C’est pourquoi nous prenons cela très au sérieux. Au Canada, nous disposons de nombreuses politiques visant à freiner la propagation bactérienne. Mais ces politiques ne sont pas toujours respectées ou n’existent pas dans de nombreuses régions du monde, ce qui fait que cela reste un problème majeur. »

A noter que Gerry Wright estime qu'il faudra au moins cinq à dix ans pour améliorer la stabilité et l'efficacité de la molécule dans les modèles animaux.

Le groupe de Gerry Wright a travaillé en collaboration avec des chercheurs de l'université de l'Illinois à Chicago et de l'université de Hambourg en Allemagne. Cette étude a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada, la Fondation allemande pour la recherche (Deutsche Forschungsgemeinschaft) et l'Institut national des sciences médicales générales des Instituts nationaux de la santé des États-Unis. Wright et Bogoch ont déclaré n'avoir aucun lien financier pertinent. Evra Taylor est une rédactrice médicale et journaliste indépendante dont les articles ont été largement publiés. Elle possède 20 ans d'expérience dans la couverture d'un large éventail de domaines thérapeutiques, notamment la santé familiale, la cardiologie, la psychiatrie, l'ophtalmologie et la dermatologie.