Certains bébés naissent avec des signes de maladie dès leurs premiers jours. Derrière ces signes, on découvre parfois des anomalies invisibles qui touchent plusieurs organes à la fois. Le diabète néonatal en fait partie. Cette forme rare de diabète, présente dès la naissance, ne se limite pas toujours à un problème de sucre. Dans certains cas, elle s’accompagne aussi de troubles du cerveau, suggérant une cause plus profonde encore mal connue.

Le diabète néonatal, première alerte d’un trouble plus profond

Diagnostiqué dans les tout premiers mois de vie, le diabète néonatal constitue une urgence médicale aux origines souvent génétiques. Dans plus de 85% des cas, une mutation héréditaire perturbe la production d’insuline. Mais pour certains nourrissons, l’histoire ne s’arrête pas là. Des signes neurologiques peuvent aussi apparaître, comme des convulsions précoces ou une microcéphalie marquée. Ces symptômes orientent parfois vers une forme syndromique encore peu connue. Il s’agit du syndrome MEDS, un trouble rare qui associe dès la naissance un diabète néonatal, une épilepsie et des anomalies cérébrales.

Pendant longtemps, seules deux causes génétiques étaient connues pour ce syndrome. Elles concernaient des mutations dans les gènes IER3IP1 et YIPF5. Ces gènes jouent un rôle clé dans le transport des protéines et perturbent la circulation de l’insuline dans les cellules bêta. En 2025, une équipe européenne a découvert une troisième origine possible. En étudiant le génome de six enfants touchés par un diabète néonatal, une microcéphalie et souvent une épilepsie, les chercheurs ont identifié une mutation récessive dans un gène jusque-là oublié, appelé TMEM167A.

TMEM167A, une mutation qui affaiblit les cellules du cerveau et du pancréas

Pour comprendre le rôle de TMEM167A, les chercheurs ont étudié son expression au cours du développement embryonnaire. Les chercheurs ont observé que ce gène est très actif dans deux organes. Il s’exprime fortement dans le pancréas et dans le cerveau en développement. Dans le tissu cérébral humain, TMEM167A apparaît surtout dans les zones où naissent les neurones, comme le pallium et les ganglions de la base. Grâce à un marquage sur des organoïdes cérébraux, ils ont vu que le gène est plus actif dans les cellules souches neuronales que dans les neurones déjà matures.

Du côté du pancréas, la situation est similaire. Dès les premières semaines de gestation, TMEM167A est présent dans l’ensemble des cellules, qu’il s’agisse des cellules progénitrices ou des futures cellules endocrines, y compris les cellules bêta. Les expériences ont confirmé la présence du gène dans le pancréas embryonnaire humain. Il apparaît aux côtés des marqueurs de l’insuline. Ces résultats, issus d’une étude publiée dans The Journal of Clinical Investigation et relayée par Scitechdaily, établissent un lien direct. La perte de fonction de TMEM167A entraîne à la fois une atteinte du cerveau et une dérégulation de la production d’insuline.

Du laboratoire à la thérapie, une piste pour mieux comprendre le diabète néonatal

Pour valider l’implication de TMEM167A, les chercheurs ont créé des cellules souches porteuses d’une des mutations observées. Ces cellules ont ensuite été transformées en cellules bêta pancréatiques. Dans ce modèle, les chercheurs ont observé un défaut important dans le transport à l’intérieur des cellules. Le passage entre le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi ne se fait plus correctement. Or cette étape est essentielle pour traiter la proinsuline. En conséquence, la production d’insuline diminue et les cellules deviennent plus sensibles au stress. Ce stress favorise leur mort prématurée.

Ces cellules mutantes, transplantées chez la souris, n’ont pas réussi à sécréter de l’insuline, même sous stimulation. Pourtant, certaines molécules comme l’exendin-4 ou l’imeglimin ont réduit le stress cellulaire et amélioré leur survie. En agissant sur le trafic intracellulaire, ces pistes thérapeutiques pourraient cibler des formes rares de diabète. Car TMEM167A agit à la fois dans les neurones et les cellules bêta, révélant un trouble plus vaste que le seul déficit en insuline, enraciné dès le développement cellulaire.

EN BREF

• En 2025, une équipe européenne découvre une mutation récessive dans le gène TMEM167A chez six enfants atteints de diabète néonatal et microcéphalie.
• TMEM167A est actif dans le pancréas et le cerveau, perturbant la production d'insuline et le développement neuronal.
• Comprendre TMEM167A ouvre des pistes thérapeutiques pour traiter des formes rares de diabète néonatal.