2026-01-15
Des chercheurs chinois exploitent la mémoire du système immunitaire liée à des virus anciens pour cibler les tumeurs résistantes. Leur technologie reprogramme les cellules cancéreuses pour les rendre identifiables et attaquables, ouvrant une piste innovante pour contourner les échecs fréquents de l’immunothérapie face aux cancers peu mutés.
La recherche contre le cancer se heurte à un défi central : certaines tumeurs échappent totalement au système immunitaire. Les immunothérapies, pourtant prometteuses, échouent souvent à déclencher une réponse efficace, faute de cibles immunogènes détectables. Pour contourner cette limitation, des chercheurs du Shenzhen Bay Laboratory et de l’Université de Pékin ont mis au point une stratégie inattendue : mobiliser la mémoire immunitaire laissée par d’anciennes infections virales, comme le cytomégalovirus, pour réorienter l’attaque contre les cellules tumorales.
Cette approche repose sur une molécule chimérique baptisée iVAC, testée avec succès sur des modèles animaux et des tissus tumoraux humains. En combinant dégradation ciblée de la protéine PD-L1 et présentation forcée d’antigènes viraux, cette technologie réactive les lymphocytes T mémoire. Les résultats, publiés le 7 janvier 2026 dans Nature, ouvrent une voie concrète vers une immunothérapie personnalisée contournant les résistances actuelles.
L’immunothérapie, en particulier les inhibiteurs de points de contrôle comme les anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, a transformé la cancérologie. Pourtant, elle reste inefficace chez une part importante de patients, notamment ceux dont les tumeurs présentent une faible charge mutationnelle. Ces cancers produisent peu de néoantigènes, limitant leur détection par les lymphocytes T. En effet, un néoantigène est une protéine anormale produite uniquement par les cellules cancéreuses, à cause de mutations dans leur ADN. Ces protéines n’existent pas dans les cellules saines. Le système immunitaire peut les repérer comme étrangères, ce qui permet aux défenses naturelles d’attaquer la tumeur.
Mais en absence de signaux spécifiques, le système immunitaire ne reconnaît pas ces cellules comme anormales. Cela favorise leur prolifération silencieuse. Selon les chercheurs du Shenzhen Bay Laboratory, cette évasion repose aussi sur l’expression élevée de la protéine PD-L1, inhibant les réponses immunitaires locales.
L’équipe dirigée par Peng R. Chen (Université de Pékin et Shenzhen Bay Laboratory) cite cette résistance comme un verrou majeur des traitements actuels. Cette problématique a guidé la conception d’une nouvelle approche : réactiver des cellules immunitaires déjà présentes, mais non mobilisées. L’enjeu consiste à réorienter la mémoire immunitaire existante pour cibler les cellules tumorales. Cette stratégie évite de dépendre de la présence de néoantigènes spécifiques au cancer.
Dans ce contexte, les lymphocytes T mémoire dirigés contre des virus courants, comme celui de la varicelle, représentent une ressource sous-utilisée. Ces cellules, nombreuses et persistantes à l’âge adulte, restent mobilisables même des années après l’infection initiale.
Pour concrétiser cette stratégie, les chercheurs ont conçu une molécule appelée iVAC, pour intratumoral vaccination chimera. Il s'agit d’un bioconjugué synthétique qui agit à la fois comme un vaccin local et comme un modulateur immunitaire. Sa conception repose sur deux mécanismes synergiques. D’un côté, la molécule détruit de manière ciblée PD-L1 à la surface des cellules tumorales. De l’autre, elle introduit un antigène viral, un épitope du CMV, dans ces mêmes cellules.
La première fonction — dégradation de PD-L1 — utilise une technologie appelée FnFSY, issue de la chimie bioorthogonale. En d’autres termes, réaliser des réactions à l’intérieur d’un organisme vivant sans perturber ses fonctions naturelles. Cette approche permet une liaison stable avec les résidus protéiques cibles. Grâce à cette réaction, l’iVAC interagit avec les protéines PD-L1, entraînant leur dégradation rapide dans la cellule tumorale. Cette action libère alors les freins de l’immunité, autorisant la reprise d’une activité des lymphocytes T.
© Han, Y., et al., 2026
Conception et développement d'iVAC, restaurant l'immunogénicité par présentation d'antigènes couplée à la dégradation des points de contrôle immunitaires.
La deuxième fonction repose sur l’ajout d’un épitope dérivé du CMV. Une fois intégré à la cellule tumorale, ce signal est présenté à la surface via le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I), mimant une infection virale. Les lymphocytes T mémoire spécifiques du CMV, abondants dans la plupart des individus adultes, détectent alors cette cellule comme infectée. Cela déclenche une réponse cytotoxique ciblée.
Selon l’équipe de Chen et Zhang, l’iVAC permet aux cellules cancéreuses de se transformer temporairement en cellules présentatrices d’antigènes. Un rôle normalement réservé aux cellules du système immunitaire comme les dendritiques. Cette reprogrammation chimique a été validée par analyses protéomiques et transcriptomiques. Elles confirment l’activation de voies inflammatoires intracellulaires après traitement.
Les effets de l’iVAC ont été testés sur plusieurs modèles expérimentaux, incluant des des souris génétiquement modifiées pour exprimer la protéine humaine PD-L1 et des clusters tumoraux dérivés de patients (PTC). Dans ces essais, la molécule a été injectée localement au sein de la masse tumorale. Chez les souris, quatre injections espacées de trois jours ont suffi pour réduire significativement la taille des tumeurs. La régression tumorale s’accompagna d’une forte infiltration de lymphocytes T CD8+ dans le microenvironnement tumoral.
Dans les tests ex vivo, les PTC ont été exposés à l’iVAC. Après sept jours, les chercheurs ont observé une réduction de viabilité tumorale allant jusqu’à 80 % dans certains échantillons. Les réponses les plus fortes ont été observées chez les échantillons issus d’une tumeur avec plus de 20 % de cellules PD-L1+. Cette corrélation suggère que le niveau d’expression de PD-L1 constitue un critère d’éligibilité pertinent pour cette approche.
© Han, Y., et al., 2026
Schéma de reprogrammation de l'immunogénicité tumorale par iVAC.
Autre indicateur mesuré : la production d’interféron gamma (IFN-γ) et de TNF-α par les lymhocytes après activation. Ces marqueurs ont été utilisés pour évaluer l’ampleur de la réponse immunitaire spécifique. Les tests ont révélé une activation forte des cellules CMV-spécifiques du patient, validant la redirection immunitaire souhaitée.
Les analyses de biodistribution ont également montré que la molécule iVAC reste localisée au site tumoral pendant au moins 72 heures. Cela minimise les effets systémiques et potentiellement indésirables.
Au-delà de la simple activation immunitaire, l’iVAC induit une reprogrammation profonde des cellules tumorales. En les forçant à présenter un antigène exogène, ces cellules acquièrent un profil proche de celui des cellules présentatrices d’antigènes (APC-like). Ce changement s’accompagne de l’activation de gènes impliqués dans la voie de l’interféron gamma et du complexe STING, deux piliers des réponses immunitaires innées, mentionnés précédemment.
Selon l’étude, cette conversion temporaire rend les cellules tumorales capables de recruter et activer des lymphocytes T naïfs, et non uniquement les cellules mémoire. Cela amplifie l’effet thérapeutique en déclenchant une réponse adaptative de nouvelle génération contre la tumeur.
Les expériences en co-culture avec des cellules dendritiques et lymphocytes T CD8+ naïfs ont confirmé cette capacité. Les cellules tumorales traitées ont induit la prolifération et l’activation des lymphocytes, démontrant leur aptitude à agir comme relais immunitaire. Ce phénomène a été observé à la fois avec des lignées murines (MC38, B16) et des cellules humaines modifiées.
Un autre point important réside dans la tolérance immunitaire. L’iVAC ne déclenche pas d’auto-immunité ni de réponse contre les tissus sains. Les tests histologiques sur souris n’ont révélé aucun dommage aux organes internes, y compris après plusieurs semaines de traitement.
Enfin, cette technologie pourrait être adaptée à d'autres virus cibles, selon les profils immunitaires des patients. En théorie, les épitopes d’EBV ou de la grippe pourraient remplacer ceux du CMV pour s’adapter à chaque patient. Cette flexibilité ouvre la voie à une personnalisation avancée de l’immunothérapie, fondée non plus sur la génétique tumorale, mais sur l’histoire immunitaire individuelle.
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